Stratégies immuno-thérapeutiques (2)

Production de TCR spécifiques des tumeurs par génie génétique

Dans un grand nombre de tumeurs, on observe une infiltration lymphocytaire importante. Ces lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) peuvent être isolés de prélèvements chirurgicaux, particulièrement de mélanomes et de carcinomes des reins, puis amplifiés in vitro et retransfusés. Bien que les TIL reconnaissent souvent la tumeur de façon spécifique, ils perdent en général leur activité cytotoxique in vitro et sont donc peu efficaces. Il est possible d'identifier et de récupérer les séquences d'ADN des domaines variables des chaînes α et β du TCR de ces TIL. L'introduction de ces séquences dans d'autres cellules T confère une reconnaissance spécifique de la tumeur à ces dernières et crée ainsi des outils immuno-thérapeutiques.

Thérapies à l'aide d'anticorps

Les premiers essais d'un traitement antitumoral par des anticorps monoclonaux (Acm) date de plus de 20 ans. La plupart des anticorps ont été produits chez la souris. Les anticorps munns provoquant la formation d'anticorps humains antisouris (AHAS) compromettant leur efficacité, on a développé des Acm dits humanisés. Dans un Acm humanisé, le fragment F(ab) ou uniquement sa région variable sont murins alors que les autres domaines sont d'origine humaine. La demi-vie plasmatique de ces Acm et leur capacité d'activation des cellules effectrices sont fortement augmentées. Les anticorps bi-spécifiques sont produits par la fusion de deux hybridomes sécrétant chacun un anticorps spécifique. Ces anticorps peuvent se lier simultanément à un épitope tumoral et à une cellule T (CD3). Cette double spécificité met les cellules T en contact avec la tumeur et induit leur activation partielle à travers CD3. Les anticorps monocaténaires représentent une amélioration de cette stratégie. Il s'agit de protéines recombinantes, composées des domaines variables (Fv) des chaînes lourdes et légères de l'Acm. On peut également fusionner des anticorps monocaténaires spécifiques par exemple d'un épitope tumoral avec la chaîne Ç du TCR impliquée dans la transduction du signal. L'introduction de ces constructions dans des cellules T non spécifiques entraîne la reconnaissance de la tumeur couplée à la transduction des signaux à ces dernières. Enfin, les anticorps spécifiques d'antigènes associés aux tumeurs peuvent être couplés aux toxines ou aux radio-isotopes. Les immunotoxines sont libérées après internalisation de l'anticorps et bloquent la synthèse de l'ARN. L'irradiation par les isotopes (en général yttrium ou iode) couplés aux anticorps provoque la lyse des cellules cibles mais aussi celle des cellules avoisinantes.

Mécanismes effecteurs des thérapies à l'aide d'anticorps

Les Acm peuvent imiter ou bloquer le ligand naturel d'un récepteur : ainsi un anticorps antiCD95 peut-il activer le récepteur Fas/APO-1 et déclencher l'apoptose. D'autre pan, les anticorps de certaines classes Ig peuvent activer le complément et provoquer la formation de pores dans la membrane cellulaire. La cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) est un autre mécanisme. Dans ce cas, les cellules NK dotées de récepteurs Fc reconnaissent le domaine Fc d'un anticorps lié à une cellule et relarguent des granules cytoplasmiques chargés de perforine et de granzyme.

Une partie des AHAS peut reconnaître la région idiotypique de l'Acm murin. Les anticorps anti-idiotypiques peuvent ressembler aux antigènes tumoraux et ainsi parfois remplacer cet antigène dans un vaccin. Ils peuvent provoquer la formation d'Acm anti-anti-idiotypiques spécifiques de l'antigène tumoral et ressemblant à l'anticorps murin initial. Cette cascade réactive serait capable d'amplifier l'effet de l'Acm murin.